2025年9月18日，中國學(xué)者在《Int J Chron Obstruct Pulmon Dis》發(fā)表一項孟德爾隨機(jī)化（MR）研究，通過MR方法，探討教育水平（EA）與慢性阻塞性肺病（COPD）發(fā)病和住院之間的因果關(guān)系，并進(jìn)一步利用多變量MR（MVMR）和兩步MR，分析EA對COPD的潛在中介機(jī)制。

摘要

研究方法

研究基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，選取單核苷酸多態(tài)性（SNP）作為EA和COPD的工具變量（IV）。隨后開展雙樣本MR、MVMR和兩步MR分析，評估各變量對COPD結(jié)局的影響，并重點考察吸煙、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和過敏反應(yīng)在其中的中介作用。

研究結(jié)果

MR分析結(jié)果顯示，較高的EA能顯著降低COPD的發(fā)病風(fēng)險（比值比OR=0.22，95%置信區(qū)間CI=0.12–0.41）和住院風(fēng)險（OR=0.28，95% CI=0.18–0.44）。MVMR進(jìn)一步表明，即使在調(diào)整了中介因素后，EA對COPD的保護(hù)作用依然存在（OR=0.53，95% CI=0.29–0.99）。結(jié)合MVMR與兩步MR的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)吸煙、BMI和過敏共同解釋了EA與COPD之間47.9%的因果關(guān)聯(lián)。

研究結(jié)論

較高的教育水平可能對COPD的發(fā)生和住院具有因果性的保護(hù)作用。控制吸煙、預(yù)防肥胖和減少過敏反應(yīng)，或許是降低COPD風(fēng)險的可行措施，尤其適用于教育水平較低的人群。

結(jié)果

教育水平對COPD發(fā)病和住院風(fēng)險的影響

在分析中，我們沒有發(fā)現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)，并最終篩選出196個與教育水平（EA）顯著相關(guān)且彼此獨立的SNP。在完成EA與COPD之間的SNP匹配后，進(jìn)行了雙樣本MR分析。結(jié)果顯示，EA與COPD之間存在顯著的負(fù)因果關(guān)系：受教育程度越高，COPD發(fā)病的概率越低。同樣，EA與COPD住院風(fēng)險也呈負(fù)因果關(guān)系：教育水平越高，患者住院可能性越低。

中介因素的選擇與作用

研究最初基于文獻(xiàn)選取28個可能的中介變量，經(jīng)過逐步篩選，最終保留下3個關(guān)鍵因素：每日吸煙量、BMI和過敏。分析發(fā)現(xiàn)，每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差的教育年限，與以下變化顯著相關(guān)：吸煙量下降（IVW=?0.5673，P=4.05×10?9）；BMI下降（IVW=?0.6855，P=8.18×10?26）；過敏發(fā)生的可能性上升（IVW=0.1177，P=1.07×10?13）。

進(jìn)一步分析中發(fā)現(xiàn)，這3個因素都會增加COPD的發(fā)病風(fēng)險：每日吸煙量增加：OR=2.05（95% CI=1.67?2.54）；BMI增加：OR=1.70（95% CI=1.51?1.91）；出現(xiàn)過敏：OR=2.13（95% CI=1.31?3.45）。需要注意的是，雖然過敏與哮喘部分重疊，但數(shù)據(jù)表明哮喘與COPD之間不存在因果關(guān)系。

中介效應(yīng)分析

結(jié)果顯示，吸煙、BMI和過敏在EA與COPD之間發(fā)揮了中介作用：吸煙：間接效應(yīng)=?0.41，中介比例33%；BMI：間接效應(yīng)=?0.36，中介比例30%；過敏：間接效應(yīng)=0.09，中介比例?7%。總體來看，這3個因素合計解釋了EA對COPD影響的47.9%。在MVMR分析中，調(diào)整這3個因素后，EA對COPD的直接效應(yīng)仍顯著（OR=0.53，95% CI=0.29?0.98）。其中，吸煙（OR=2.04）、BMI（OR=1.39）和過敏（OR=1.52）均表現(xiàn)出顯著或潛在影響。

敏感性分析

結(jié)果顯示：工具變量沒有表現(xiàn)出異質(zhì)性（Q檢驗P=0.08）；沒有發(fā)現(xiàn)水平多效性，即遺傳變異不會通過其他途徑影響COPD（P>0.2）；所有SNP的F統(tǒng)計量在29.86至190.90之間，說明工具變量質(zhì)量較高；此外，相關(guān)性分析表明：BMI與吸煙的相關(guān)性為r=0.39（中等相關(guān)）；BMI與過敏（r=?0.13）、過敏與吸煙（r=?0.14）相關(guān)性較弱。

研究方法

研究設(shè)計

本研究基于GWAS數(shù)據(jù)庫，采用MR方法，探討EA與COPD的發(fā)病和住院之間的因果關(guān)系。第一步，使用雙樣本MR分析，確認(rèn)EA與COPD之間是否存在因果聯(lián)系。第二步，進(jìn)行兩步MR分析，重點關(guān)注與EA相關(guān)的潛在中介因素，評估這些因素的作用。最后，將MVMR和兩步MR結(jié)合，進(jìn)一步明確EA與COPD發(fā)病和住院之間的因果關(guān)系，同時控制中介因素和混雜因素的影響。

統(tǒng)計分析

MR研究中常用三種方法估算因果效應(yīng)：逆方差加權(quán)（IVW）：本研究的主要方法。IVW不設(shè)截距項，而是用效應(yīng)值方差的倒數(shù)作為權(quán)重，相當(dāng)于固定效應(yīng)Meta分析。MR-Egger：允許截距項存在，用加權(quán)線性回歸方法估計因果效應(yīng)，可檢測水平多效性。加權(quán)中位數(shù)法（WM）：對穩(wěn)健的IV賦予更大權(quán)重，可緩解弱IV或無效IV的影響。雖然MR-Egger和WM統(tǒng)計效能不如IVW，但在應(yīng)對多效性方面更具優(yōu)勢。本研究使用MR-Egger截距檢驗水平多效性。連續(xù)變量采用β值、方差和P值計算統(tǒng)計效能；分類變量采用比值比（OR）。同時繪制散點圖、漏斗圖、逐一剔除分析和森林圖輔助驗證。

在中介效應(yīng)評估中，研究采用“兩步MR”方法：第一步，單獨分析EA對COPD及各中介的影響；第二步，使用MVMR評估中介對COPD的影響，并分解總效應(yīng)為直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。最終得到EA通過吸煙、BMI和過敏間接影響COPD的部分，以及獨立于中介的直接影響。

小結(jié)

以往的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，教育水平差異可能與慢性阻塞性肺疾病（COPD）的發(fā)病率和住院率相關(guān)。但這些研究往往受到混雜因素干擾，缺乏有力的因果證據(jù)。核心發(fā)現(xiàn)令人矚目：遺傳預(yù)測的較高教育水平能使COPD發(fā)病風(fēng)險降低78%，住院風(fēng)險降低72%。這一結(jié)論為公共衛(wèi)生政策提供了關(guān)鍵啟示：在推動控?zé)?、體重管理等直接干預(yù)的同時，投資于全民教育，提升整體教育水平，可能是從根源上預(yù)防COPD的長期戰(zhàn)略性舉措，尤其有助于縮小因教育差異導(dǎo)致的健康不平等。