入組時，回顧性收集入組前6個月期間包括PV診斷持續(xù)時間在內(nèi)的數(shù)據(jù)。從患者病歷中獲取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病診斷和病程以及病史和家族史的數(shù)據(jù)，并輸入電子研究表格；入組后，在隨訪期間（自最后一次患者入組后最多3年）收集前瞻性數(shù)據(jù)。收集的前瞻性數(shù)據(jù)包括從入組到患者停止研究、死亡或研究結(jié)束的病程、放血程序、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和藥物。TE根據(jù)醫(yī)生文件進(jìn)行分類。在記錄不明確的情況下，使用事件的自由文本描述來表征TE類型。

使用靜態(tài)變量和時間相關(guān)變量的協(xié)變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估血細(xì)胞計(jì)數(shù)與TE發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。對于沒有TE的患者，研究期間首次TE的時間在最后一次已知就診時截尾的隨訪時間進(jìn)行了建模;個體患者的第一次入組TE之后發(fā)生的其他TE被排除在時間依賴性協(xié)變量和生存分析之外。實(shí)驗(yàn)室值、羥基脲（HU）治療和其他PV定向治療被納入整個研究期間變化的時間依賴性協(xié)變量。使用時間依賴性協(xié)變量可以評估實(shí)驗(yàn)室值升高和/或特定治療的變化是否與TE發(fā)生相關(guān)。在特定時間點(diǎn)記錄的治療（胡或其他PV定向治療）數(shù)據(jù)將被保留，直到在隨后的時間點(diǎn)記錄新的實(shí)驗(yàn)室值，或者如果患者停藥或有TE。與入組時測量的靜態(tài)基線協(xié)變量（年齡、性別、疾病持續(xù)時間和TE病史）和時間依賴性治療協(xié)變量一起獨(dú)立建模。線性插值用于確定記錄時間點(diǎn)之間的實(shí)驗(yàn)室值，最后記錄的實(shí)驗(yàn)室值一直持續(xù)到患者進(jìn)行TE或停止研究。

1.注冊后TE

在本研究納入的2271名患者中；106名患者（4.7%）共有142例TE，整個入組期間的發(fā)生率為每100名患者年1.36例。在研究期間報(bào)告的106例TE患者中，大多數(shù)經(jīng)歷了次TE（n86;81.1%），其中20例（18.9%）經(jīng)歷了2至5次TE（補(bǔ)充表3）。此外，在入組前有TE病史的456例患者中，38例（8.3%）在研究期間經(jīng)歷過TE;在研究期間經(jīng)歷過TE的患者中，有35.8%在入組前有TE病史。靜脈TE比動脈TE更頻繁，入組時高PV患者比低危PV患者更有可能出現(xiàn)TE（圖1A-B）。在總共142例TE中，100例為靜脈事件，最常見的是深靜脈血栓形成（n=43），42例為動脈，最常見的是短暫性腦缺血發(fā)作（n=15）。在研究期間有TE病史的患者經(jīng)歷的53例TE中，有41例為靜TE，最常見的是深靜脈血栓形成（n=19），12例是動脈事件，最常見的是短暫性腦缺血發(fā)（n=5）。在研究期間接受TE的106名患者中，69.8%在入組時接受阿司匹林治療，23.6%接受抗凝治療。與學(xué)術(shù)中心（4.7%，n=18）相比，社區(qū)（4.9%，n=81）的TE患者比例相似；在未指定類型治療中心登記236 名患者中，有7名患有TE。

2.血細(xì)胞計(jì)數(shù)與TE之間的關(guān)聯(lián)

對入組后期間發(fā)生的首次TE進(jìn)行時間依賴性協(xié)變量分析。每種血細(xì)胞計(jì)數(shù)類型（血細(xì)胞比容、白細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞）使用TE前收集的最新實(shí)驗(yàn)室值以及年齡、性別、疾病持續(xù)時間、TE病史和治療的協(xié)變量獨(dú)立建模。TE發(fā)生與血細(xì)胞比容水平>45% vs ≤45%（P=0.0028）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11 × 109/L vs ≤11 × 109/L（P <0.0001）、血小板計(jì)數(shù)>400 × 109/L vs ≤400 × 109/L（P=0.0170）和中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)>7×109/L vs ≤7 × 109/L（P <0.0001）。還探索了白細(xì)胞計(jì)數(shù)（≥7× 109/L至<8.5 × 109/L與<7 × 109/L和≤8.5 × 109/L至<11 ×109/L與<7 × 109/L）和血小板計(jì)數(shù)（>600 × 109/L）的替代閾值，以進(jìn)一步表征上述觀察到的關(guān)聯(lián)的顯著性，并且沒有觀察到血細(xì)胞計(jì)數(shù)和TE發(fā)生之間的顯著關(guān)聯(lián)。

3.PV風(fēng)險(xiǎn)在血細(xì)胞計(jì)數(shù)和TE之間的關(guān)聯(lián)

為了確定既定PV風(fēng)險(xiǎn)類別中與TE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變量，對高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)PV患者進(jìn)行了亞組分析。由于它們被納入PV風(fēng)險(xiǎn)的定義，因此在此分析中，TE的年齡和病史都被刪除為變量。在高危PV患者（n=1768）中，血細(xì)胞比容水平>45%和白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L與TE風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（P<0.01）。血小板計(jì)數(shù)>400 × 109/L也與TE發(fā)生率增加顯著相關(guān)（P<0.05），而男性與TE發(fā)生率降低顯著相關(guān)（P<0.05）。低風(fēng)險(xiǎn)PV中TE危險(xiǎn)因素的分析受到隊(duì)列規(guī)模相對較?。╪=503）和事件數(shù)量較少（n=14）的限制。這些患者的TE發(fā)生率與血細(xì)胞比容水平>45%、血小板計(jì)數(shù)>400 × 109/L、男性之間沒有觀察到顯著相關(guān)性（P>0.05）。然而，在低危PV患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11 × 109/L仍然與TE發(fā)生相關(guān)（P<0.05）。

4.白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與TE與受控血細(xì)胞比容之間的關(guān)聯(lián)

45%的血細(xì)胞比容是PV中既定的治療閾值；因此，我們研究了當(dāng)血細(xì)胞比容水平維持在≤45%時，TE的發(fā)生是否仍然與白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高相關(guān)。在2個單獨(dú)的相互作用模型中評估了白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高>11 × 109/L和>12 × 109/L與TE發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，其中血細(xì)胞比容水平控制在≤45%（圖4）。包括年齡、性別、病程、TE 病史和治療的協(xié)變量。與白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤12 × 109/L相比，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12× 109/L與TE發(fā)生率的關(guān)聯(lián)顯著（P=0.0300）；與白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤11 × 109/L）相比，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高>11 × 109/L與TE發(fā)生率增加無顯著相關(guān)（P=0.05260）

REVEAL的這項(xiàng)分析是迄今為止最大的PV前瞻性研究，為白細(xì)胞增多與TE風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)提供了進(jìn)一步的證據(jù)。這些數(shù)據(jù)，結(jié)合ECLAP等先前前瞻性研究以及多項(xiàng)回顧性分析的數(shù)據(jù)，表明控制血細(xì)胞比容和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在PV疾病管理中很重要。本研究的結(jié)果可用于改進(jìn)招募PV患者的臨床研究的設(shè)計(jì)。此外，它們還提供了超越PV中傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)模型的證據(jù)，并改進(jìn)了患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和治療指南。