發(fā)布時(shí)間： 2025-09-15 16:05:09
最近發(fā)表在《J Transl Med》（IF=7.5）的研究，通過多組學(xué)整合+機(jī)器學(xué)習(xí)，從1800+差異基因中篩出6大關(guān)鍵基因，其中IRF1、GBP5和PARP9的診斷AUC值高達(dá)0.95！更發(fā)現(xiàn)它們與M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、干擾素通路密切相關(guān)，甚至通過遺傳學(xué)驗(yàn)證了IRF1與炎癥性腸?。↖BD）風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)聯(lián)！
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亮點(diǎn)預(yù)告：
? 機(jī)器學(xué)習(xí)模型橫掃113種算法，RF+NaiveBayes組合奪冠；
? 免疫浸潤(rùn)分析揭露M1巨噬細(xì)胞的“幕后推手”角色；
? 首次用孟德爾隨機(jī)化證實(shí)IRF1升高直接增加IBD風(fēng)險(xiǎn)。
題目：利用生物信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別作為IBD診斷生物標(biāo)志物的關(guān)鍵基因
雜志：J Transl Med
影響因子：IF=7.5
發(fā)表時(shí)間：2025.07.03
研究背景
IBD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床緩解仍具挑戰(zhàn)性。本研究旨在鑒定IBD的潛在生物標(biāo)志物，分析其與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的相關(guān)性，并鑒定與IBD存在因果關(guān)系的基因。
數(shù)據(jù)來源
從GEO檢索IBD的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)集，分為發(fā)現(xiàn)隊(duì)列（GSE75214）、驗(yàn)證隊(duì)列（GSE36807）和獨(dú)立測(cè)試隊(duì)列（GSE179285、GSE47908）。
研究思路
通過對(duì)發(fā)現(xiàn)隊(duì)列進(jìn)行比較表達(dá)譜分析，檢測(cè)到了與IBD相關(guān)的差異表達(dá)基因(DEG)。隨后使用PPI分析確定核心候選基因的優(yōu)先順序，并通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)一步細(xì)化。通過CIBERSORTx反卷積算法進(jìn)行免疫細(xì)胞豐度量化和與IBD相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性分析。為了補(bǔ)充這些結(jié)果，將來自GTExv8.ALL.Whole_Blood的血液表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)數(shù)據(jù)與來自FinnGen聯(lián)盟的IBD全基因組關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)整合在一起。該多組學(xué)整合框架采用：（1）貝葉斯共定位來評(píng)估共享的因果變異，（2）HEIDI異質(zhì)性檢驗(yàn)，以及（3）匯總孟德爾隨機(jī)化(SMR)來驗(yàn)證因果推斷。
主要結(jié)果
1、差異基因鑒定
IBD組與對(duì)照組之間共鑒定出1816個(gè)DEG，log2FC>0.585，F(xiàn)DR<0.05。
2、WGCNA確定了與IBD密切相關(guān)的DEG上的關(guān)鍵模塊
MElightyellow、MEblack和MEgrey60與IBD呈顯著正相關(guān)，且各模塊間基因顯著性（GS）分布存在顯著差異。隨后進(jìn)行模塊內(nèi)分析，結(jié)果顯示MElightyellow中模塊成員（MM）與基因顯著性（GS）呈顯著正相關(guān)。最后，將MElightyellow模塊中的基因作為IBD相關(guān)基因進(jìn)行進(jìn)一步分析。
3、關(guān)鍵模塊之間的大量重疊表明與IBD相關(guān)的生物學(xué)功能和通路之間存在密切的關(guān)系
比較WGCNA和DEG顯著陽性基因模塊，得到這些已鑒定模塊的交集。隨后，對(duì)交集基因進(jìn)行富集分析。GO富集分析表明，77個(gè)基因與生物膜高度相關(guān)。KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，77個(gè)基因主要與甲型流感病毒和EB病毒感染相關(guān)。
4、通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析與機(jī)器學(xué)習(xí)的整合篩選，獲得了6個(gè)IBD特征基因
利用cytoHubba中的Degree算法，生成PPI的交互網(wǎng)絡(luò)并識(shí)別出15個(gè)最重要的關(guān)鍵基因。基于機(jī)器學(xué)習(xí)整合15個(gè)基因表達(dá)譜，篩選IBD關(guān)鍵基因。本研究構(gòu)建了113個(gè)預(yù)測(cè)分類模型，RF+NaiveBayes整合算法在訓(xùn)練集和測(cè)試集中均獲得了最高的平均AUC得分，被認(rèn)定為最有效的分類模型。最終，通過RF+NaiveBayes算法，獲得了一組6個(gè)特征基因：STAT1、PARP9、IRF1、GBP5、OAS2和TRIM22。
5、IRF1、GBP5和PARP9是IBD的診斷生物標(biāo)志物
為了評(píng)估這六個(gè)特征基因的診斷能力，我們?cè)谟?xùn)練組和測(cè)試組分別進(jìn)行了ROC曲線分析。結(jié)果顯示，在訓(xùn)練組中，IRF1、GBP5和PARP9的AUC值均大于0.95。因此，IRF1、GBP5和PARP9被認(rèn)定為IBD的中心基因，可以作為潛在的診斷標(biāo)志物。此外，基于這三個(gè)中心基因的組合構(gòu)建了模型，結(jié)果顯示，在訓(xùn)練組和測(cè)試組中，這三個(gè)中心基因的診斷性能均顯著提高。在三個(gè)不同的數(shù)據(jù)集中評(píng)估了IRF1、GBP5和PARP9的診斷準(zhǔn)確性、相關(guān)性和表達(dá)模式（表1）。
6、CIITA、STAT3、RELA、STAT2是針對(duì)特征基因IRF1和STAT1進(jìn)行主動(dòng)靶向的轉(zhuǎn)錄因子（TF）
基于TRRUSTv2數(shù)據(jù)庫，共招募到6個(gè)針對(duì)特征基因的TFs（STAT2、CREBBP、CIITA、STAT3、TP53、RELA）。在訓(xùn)練集和測(cè)試集中，共有4個(gè)TFs（CIITA、STAT3、RELA、STAT2）在IBD中表達(dá)上調(diào)，被認(rèn)為是IBD進(jìn)展的關(guān)鍵TFs。上述TFs均與IRF1和STAT1相關(guān)。圖7（A）進(jìn)一步展示了2個(gè)特征基因和4個(gè)關(guān)鍵TFs在IBD中的關(guān)聯(lián)模式，其中STAT2與IRF1和STAT1顯著相關(guān)。IRF1和STAT1相關(guān)TFs的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如圖7(B)所示。富集功能排名前三的分別是細(xì)胞對(duì)干擾素-γ的應(yīng)答、對(duì)干擾素-γ的應(yīng)答、以及對(duì)I型干擾素的應(yīng)答。
7、巨噬細(xì)胞M1細(xì)胞浸潤(rùn)增高和漿細(xì)胞浸潤(rùn)減少與中心基因高度相關(guān)
在IBD訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中，M1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)均顯著增加，并與中心基因呈正相關(guān)，這表明M1巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞在由中心基因調(diào)控的免疫相關(guān)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
8、IBD患者IRF1升高具有很強(qiáng)的診斷價(jià)值，并且與IBD風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)
為了探究與遺傳變異相關(guān)的基因生物標(biāo)志物的潛力，基于eQTL數(shù)據(jù)和大規(guī)模GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行了SMR分析，隨后進(jìn)行了HEIDI分析。經(jīng)過Bonferroni校正和共定位分析，發(fā)現(xiàn)133個(gè)基因與IBD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中，IRF1也是IBD的核心基因。最終發(fā)現(xiàn)，較高的IRF1可能對(duì)應(yīng)于IBD風(fēng)險(xiǎn)的增加。
文章小結(jié)
已鑒定出多個(gè)與IBD相關(guān)的潛在基因，包括IRF1、GBP5和PARP9?；趀QTL數(shù)據(jù)的SMR分析顯示，IRF1與IBD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。需要進(jìn)一步開展功能研究以闡明相關(guān)機(jī)制，這將有助于推動(dòng)IBD靶向分子治療和免疫療法的發(fā)展。
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