維生素B12缺乏性貧血與肺部疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系尚不明確。我們分析了全基本研究基于全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，采用五種貝葉斯MR模型評估因果關(guān)系，并進(jìn)行敏感性驗(yàn)證。多變量MR（MVMR）用于分析B12缺乏是否獨(dú)立于體重指數(shù)（BMI）影響IPF發(fā)病機(jī)制，SMR用于機(jī)制探索，薈萃分析整合不同族群的LUSC研究結(jié)果。

逆方差加權(quán)（IVW）分析顯示，B12缺乏性貧血與PF [OR=1.161, 95%CI: 1.021–1.319, P=0.023]、IPF [OR=1.176, 95%CI: 1.002–1.380, P=0.047] 和EA [OR=1.394, 95%CI: 1.084–1.793, P=0.010]存在正向因果關(guān)聯(lián)；與LUSC則呈負(fù)相關(guān) [OR=0.879, 95%CI: 0.760–0.995, P=0.001]；與COPD和PE無顯著關(guān)聯(lián)。反向MR無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SMR分析顯示，B12靶點(diǎn)基因CUBN與IPF顯著相關(guān)。薈萃分析支持研究結(jié)果的同質(zhì)性和可靠性。總體顯示B12缺乏與PF、IPF、EA存在正向因果關(guān)系，與LUSC為負(fù)向關(guān)系。

在去除受連鎖不平衡與回文結(jié)構(gòu)影響的SNP后，納入P<5e-08顯著性水平的SNP。所有工具變量的F統(tǒng)計(jì)量>10，無弱工具變量偏倚。Cochran’s檢驗(yàn)無異質(zhì)性，MR-PRESSO與MR-Egger p值均>0.05，未見水平多效性。IVW分析顯示，B12缺乏性貧血與PF、IPF、EA呈正向因果關(guān)系（p<0.05, OR>1），與LUSC為負(fù)向關(guān)聯(lián)（p<0.05, OR<1）。COPD與PE無顯著因果效應(yīng)。

MR-RAPS驗(yàn)證顯示，B12缺乏對IPF的估計(jì)為0.163（95%CI: ?0.003至0.329, p=0.054），提示可能存在邊緣顯著性。與PF（β=0.151, p=0.026）與EA（β=0.348, p=1.26×10??）關(guān)系顯著，但與LUSC為負(fù)向微弱關(guān)聯(lián)（β=?0.141），臨床意義待確認(rèn)。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健，逐一剔除SNP后IVW分析結(jié)果不變。

貝葉斯加權(quán)MR分析結(jié)果與傳統(tǒng)MR一致，確認(rèn)B12缺乏與IPF的因果聯(lián)系。雖然LUSC與EA未達(dá)統(tǒng)計(jì)顯著，但方向一致，提示研究價(jià)值。

反向MR以B12缺乏性貧血為結(jié)局變量，確認(rèn)IPF與其存在因果關(guān)系。MVMR分析顯示，該關(guān)系獨(dú)立于BMI（IVW: β=0.13, P=0.004）。盡管BMI在LASSO中達(dá)名義顯著（P=0.035），但異質(zhì)性檢驗(yàn)提示其解釋力需謹(jǐn)慎對待。MR-Egger未顯示BMI因果效應(yīng)，強(qiáng)調(diào)B12缺乏與IPF的獨(dú)立關(guān)系。

查詢鈷胺素靶點(diǎn)后納入7個(gè)基因進(jìn)行SMR分析。結(jié)果表明CUBN與IPF顯著相關(guān)，且受rs7100163 SNP調(diào)控。對LUSC的薈萃分析顯示，歐洲族群數(shù)據(jù)無顯著異質(zhì)性，負(fù)向效應(yīng)穩(wěn)定，支持LUSC與B12缺乏的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

數(shù)據(jù)源數(shù)據(jù)主要來自IEUOpenGWAS項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫、歐洲生物信息學(xué)研究所（EBI）數(shù)據(jù)庫和芬蘭數(shù)據(jù)庫，研究人群的遺傳背景為歐洲血統(tǒng)，以避免結(jié)果中種族相關(guān)混雜因素造成的偏倚。MR分析的基本思路是利用與暴露因素強(qiáng)相關(guān)的遺傳因素作為工具變量來評估暴露與結(jié)局之間的因果關(guān)系。IVs需滿足關(guān)聯(lián)性、獨(dú)立性和排他性三個(gè)核心假設(shè)。

本研究采用西湖大學(xué)楊劍教授團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)的SMR（基于匯總數(shù)據(jù)的孟德爾隨機(jī)化）創(chuàng)新方法（詳情請?jiān)L問https://yanglab.westlake.edu.cn）。該前沿方法利用來自全面GWAS和eQTL表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)研究的匯總數(shù)據(jù)，檢測基因表達(dá)水平與目標(biāo)復(fù)雜性狀之間的多效性關(guān)聯(lián)。

作為雙樣本MR框架的擴(kuò)展，MVMR通過將所有暴露因素納入統(tǒng)一分析模型，可同時(shí)估計(jì)多種風(fēng)險(xiǎn)因素對臨床結(jié)局的因果效應(yīng)。從經(jīng)整理的GWAS匯總數(shù)據(jù)庫中提取與暴露強(qiáng)相關(guān)的全基因組顯著SNP(p<5×10?8），并與現(xiàn)有暴露相關(guān)IVs進(jìn)行協(xié)調(diào)。去除跨暴露數(shù)據(jù)集的重復(fù)SNP后，我們從暴露和結(jié)局全基因組關(guān)聯(lián)研究中獲取每個(gè)遺傳工具變量的效應(yīng)估計(jì)值和標(biāo)準(zhǔn)誤。最終通過IVW回歸分析得出因果推斷，這是一種考慮工具變量異質(zhì)性的穩(wěn)健加權(quán)線性回歸方法。

本研究MR分析主要采用穩(wěn)健隨機(jī)效應(yīng)IVW法，輔以MR?Egger回歸和加權(quán)中位數(shù)法進(jìn)行補(bǔ)充分析。認(rèn)識到傳統(tǒng)IVW分析的潛在局限性（尤其易受多效性影響），我們通過rigorous敏感性分析和異質(zhì)性檢驗(yàn)確保結(jié)果的有效性與穩(wěn)健性。

鑒于研究結(jié)局為二分類變量，我們將效應(yīng)估計(jì)值轉(zhuǎn)換為ORs，更直觀展示研究參與者間的因果關(guān)系。為進(jìn)一步增強(qiáng)結(jié)果可信度，我們采用貝葉斯加權(quán)MR方法提供額外驗(yàn)證層，確認(rèn)研究發(fā)現(xiàn)的穩(wěn)健性。這種綜合方法確保結(jié)論根基扎實(shí)可靠。

本研究表明，維生素B12缺乏性貧血與PF、IPF及EA存在正向因果關(guān)聯(lián)，提示B12缺乏可能為這些疾病的潛在危險(xiǎn)因素。相反，研究發(fā)現(xiàn)其與LUSC呈負(fù)相關(guān)，可能具有一定的保護(hù)效應(yīng)。而對于COPD和PE，未觀察到顯著因果關(guān)系。

此外，MVMR分析證實(shí)了維生素B12缺乏對IPF的影響?yīng)毩⒂贐MI，進(jìn)一步增強(qiáng)了因果推論的可靠性。SMR分析識別出關(guān)鍵基因CUBN與IPF顯著相關(guān)，提示該基因可能在維生素B12介導(dǎo)的肺部疾病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

總體而言，本研究揭示了維生素B12缺乏與肺部疾病之間復(fù)雜而重要的因果聯(lián)系，為相關(guān)疾病的預(yù)防和潛在干預(yù)策略提供了新的分子線索和流行病學(xué)依據(jù)。