2025年5月28日，《BMC Med》刊登了一項中國學者的孟德爾隨機化（MR）研究論文，探討了BMI與估算骨礦密度（eBMD）之間存在分歧的關聯模式。該研究通過孟德爾隨機化方法，為肥胖與骨量之間復雜關系提供了初步見解，揭示了BMI與eBMD關聯中存在差異性因果通路。

盡管體質指數（BMI）在骨量保護中的作用已有充分證據支持，但由于BMI本身具有高度異質性，其與估算骨礦密度（eBMD）之間存在分歧的關聯模式，尚未被充分理解。

本研究利用迄今最大規(guī)模的全基因組關聯研究（GWAS）匯總統(tǒng)計數據，采用兩樣本孟德爾隨機化（MR）方法，重新評估遺傳預測的BMI對eBMD的影響。隨后，應用MR-Clust方法探討B(tài)MI與eBMD關聯背后潛在存在的不同因果通路。通過組織分區(qū)MR，進一步評估BMI不同組織特異性成分對eBMD的獨立效應，輔以體成分表型對eBMD的多變量MR分析。

研究再次確認遺傳預測的BMI與eBMD之間存在顯著正相關（βIVW = 0.13，P值 = 1.28 × 10?3?）。MR-Clust分析揭示了多個潛在的差異性因果通路，其中部分通路具有保護作用，部分則可能產生負面影響。組織分區(qū)MR結果提示，調節(jié)脂肪組織BMI效應后，骨骼肌組織介導的BMI與eBMD之間存在邊緣顯著的獨立保護性關聯（βIVW = 0.14，P值 = 4.98 × 10?2）。這一結果亦得到遺傳預測的瘦體質量（lean mass）在調整其他體成分表型后與eBMD獨立關聯的支持。

本研究共納入1424個獨立的BMI相關SNP作為工具變量（IVs），均不存在弱工具變量偏倚（F統(tǒng)計量≥28.26）。研究設計具備80%的檢驗效能，能夠在α=0.05顯著性水平下檢測BMI每增加5 kg/m2對eBMD最低0.01單位效應。

結果顯示，遺傳預測的BMI與eBMD之間存在顯著正相關（βIVW=0.13，95%CI=0.11~0.15，P=1.28×10?3?），且在所有敏感性分析中結果一致（包括MR-Egger、加權中位數法）。在去除198個多效性SNP或171個回文SNP后，IVW結果依然穩(wěn)健。Leave-one-out及MR-PRESSO分析進一步證實，結果未受異常SNP影響。此外，使用原始GWAS報告的IVs亦得出一致結果，驗證了本研究工具變量的可靠性。

基于上述穩(wěn)健結果，進一步采用MR-Clust探索BMI與eBMD之間潛在的差異性因果通路。BMI遺傳變異被劃分為6個聚類，其中13類（共303個SNP）對eBMD呈正向效應，46類（共97個SNP）則表現出負向效應。各聚類內部無明顯異質性。富集分析顯示，正向效應SNP更相關于神經過程，負向效應SNP則涉及細胞生長與形態(tài)調控。

鑒于MR-Clust揭示BMI-eBMD關聯存在差異性通路，進一步開展組織分區(qū)MR分析，分別評估骨骼肌、內臟脂肪和皮下脂肪相關BMI成分對eBMD的獨立效應。結果顯示，未經調整時三種組織成分相關BMI均呈保護性作用。多變量MR調整后，僅骨骼肌組織相關BMI的保護性效應仍具邊緣顯著性（βIVW=0.14，95%CI=0.00~0.28，P=0.0498），提示其對eBMD的獨立貢獻。

為進一步驗證骨骼肌通路的獨立作用，使用體成分GWAS數據進行補充MR分析。結果表明，遺傳預測的瘦體重（LM）與eBMD之間存在保護性關聯，且在調整脂肪量、體脂百分比、BMI及體重后，效應進一步增強，支持骨骼肌組織在BMI-eBMD關聯中的重要作用。

采用不同版本的BMI GWAS數據重復分析，結果一致。MR-Clust與組織分區(qū)MR分析亦保持一致趨勢，盡管獨立效應的統(tǒng)計學顯著性略有下降，提示未來需通過更大規(guī)模數據進一步驗證。

BMI數據來自 UK Biobank 與 GIANT 聯合分析（n=806,834）；eBMD 數據來自 UK Biobank（n=426,824），通過跟骨超聲法測量。

瘦體重（LM）、脂肪量（FM）、體脂百分比（BFP）、體重（BW）GWAS 數據分別來自 Neale Lab、MRC-IEU、UKB 和 UKB+BBJ聯合分析。

來自 GTEx v8，選取骨骼肌、內臟脂肪和皮下脂肪組織，進行組織分區(qū)MR分析。eQTL 數據下載自 SMR 平臺。

采用標準 clumping 方法篩選BMI相關SNP（P < 5×10??），主分析方法為反向方差加權（IVW），評估BMI對eBMD的總效應。采用MR-Egger、加權中位數、MR-PRESSO等多種敏感性分析驗證結果穩(wěn)健性。

為探究BMI-eBMD間潛在異質性因果通路，采用MR-Clust對BMI相關SNP進行聚類分析，識別正向與負向作用通路，并通過GO/KEGG富集分析探討潛在生物學機制。

利用Coloc方法判定BMI相關SNP是否與三種組織特異性基因表達共定位，將BMI劃分為骨骼肌、內臟脂肪、皮下脂肪三個表型成分，分別評估其對eBMD的獨立效應。進一步采用多變量MR，調整不同組織成分間的相互影響。

針對骨骼肌通路，在瘦體重（LM）上開展補充MR，評估其對eBMD的獨立貢獻，并調整FM、BFP、BMI及BW的混雜效應。